人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌侵袭性较强的类型，其预后差且复发率高。约1/3乳腺癌为HER2阳性乳腺癌，HER2蛋白的表达水平明显较高。HER2作为一个重要的生物标志物，是制定治疗策略的理想靶点，但内在性耐药和获得性耐药是一个重大挑战。许多针对抗HER2治疗的潜在抵抗机制，包括HER2信号通路的不完全阻断、阻断HER2下游信号通路以及免疫耐药机制等会导致HER2途径或其下游信号传导的再激活。近年来，一系列新型的抗HER2药物已进入临床试验的各个阶段。然而，关于选择最合适的抗HER2靶向治疗药物的问题仍然存在，这也在一定程度上阻碍了新的生物标志物和靶向治疗药物的问世。深入了解HER2的耐药机制对于制定进一步改善患者预后的策略至关重要。全文对HER2靶向治疗的耐药机制进行了阐述，并介绍可能解决耐药途径的对策。