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N 6-甲基腺嘌呤甲基转移酶3介导Bax/Bcl-2抑制慢性肾脏病血管钙化的机制

Study on mechanism of inhibition effect of N 6-methyladenosine methyltransferase-like 3 on vascular calcification in chronic kidney disease through Bax/Bcl-2

文献详情

资源类型:

收录情况: ◇ 统计源期刊 ◇ 北大核心 ◇ CSCD-C ◇ 中华系列

机构: [1]河北省慢性肾病临床医学研究中心 河北省肾脏病血管钙化重点实验室 河北医科大学第四医院肾内科,石家庄050011
出处:
ISSN:

关键词: 甲基转移酶类 细胞凋亡 肾功能不全 慢性 血管钙化 METTL3 Bax Bcl-2

摘要:
目的:探讨N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)甲基转移酶3(methyltransferase- like 3,METTL3)调控凋亡相关蛋白在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)血管钙化中的作用机制。 方法:(1)临床试验:实时荧光定量PCR法检测维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者血清METTL3 mRNA水平。(2)细胞实验:Western印迹法检测高磷刺激的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)中METTL3蛋白表达,免疫荧光双染法观察METTL3与Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)的分布。构建METTL3过表达和敲低质粒,分别转染VSMCs,茜素红染色检测钙化情况,Western印迹法检测成骨标志物Runx2、骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)、Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ)和凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2表达。(3)动物实验:30只SD大鼠被随机分为对照组、CKD血管钙化组、S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH)干预组,硝酸银染色评估胸主动脉钙化情况,免疫组化及Western印迹法检测Runx2、Bax、Bcl-2蛋白表达。结果:(1)MHD血管钙化患者血清中METTL3 mRNA水平明显低于无钙化患者( P<0.05),且与冠状动脉钙化积分呈负相关( r=-0.65, P<0.001)。(2)高磷刺激的VSMCs中METTL3蛋白表达降低,并呈现时间依赖性。免疫荧光双染发现METTL3与Runx2共表达于细胞核。在高磷处理的VSMCs中过表达METTL3后Runx2、BMP-2、Collagen I表达明显降低,并伴有钙化结节减少,且凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值降低(均 P<0.05)。反之,敲低METTL3通过诱导凋亡加重VSMCs钙化。(3)进一步在体内模型中给予METTL3抑制剂SAH,发现抑制METTL3表达可显著增加大鼠胸主动脉钙化,且Bax/Bcl-2比值、Runx2表达上调。 结论:MHD血管钙化患者血清METTL3水平降低,体内外实验证实METTL3可通过介导凋亡相关蛋白Bax /Bcl-2抑制CKD血管钙化。

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第一作者:
第一作者机构: [1]河北省慢性肾病临床医学研究中心 河北省肾脏病血管钙化重点实验室 河北医科大学第四医院肾内科,石家庄050011
通讯作者:
通讯机构: [1]河北省慢性肾病临床医学研究中心 河北省肾脏病血管钙化重点实验室 河北医科大学第四医院肾内科,石家庄050011
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