他莫昔芬（tamoxifen, TAM）作为雌激素受体阳性（estrogen receptor, ER+）乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益，但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制，改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因子NDRG2（N-myc downstream regulated gene 2,NDRG2）在肿瘤发生发展中发挥重要作用，但是否参与ER+乳腺癌TAM耐药尚不清楚。本研究旨在探明NDRG2在ER+乳腺癌TAM耐药中发挥的作用和机制。通过RT-PCR与免疫印迹分析对比TAM敏感型和耐药型ER+乳腺癌细胞发现，NDRG2的mRNA转录水平和蛋白质翻译水平在TAM耐药细胞中表达显著下调，且与耐药能力负相关（P<0.001）;CCK-8细胞毒性实验和软琼脂克隆形成实验证实，在耐药细胞中过表达NDRG2可显著降低TAM药物半抑制浓度IC50和软琼脂克隆形成率（P<0.001）,逆转耐药表型。分子机制上，X-box结合蛋白1（X-box binding protein 1,XBP1）mRNA剪切实验与内质网相关降解（endoplasmic-reticulum associated degradation,ERAD）报告蛋白的结果显示，过表达NDRG2可增强耐药细胞中剪切型XBP1s mRNA转录与ERAD报告蛋白CD3ε-YFP表达（P<0.001）,引发耐药细胞内质网强应激反应；免疫印迹检测结果显示，过表达NDRG2可显著提高耐药细胞中内质网应激感受器肌醇需要激酶1α（inositol requiring enzyme 1,IRE1α）的磷酸化水平及其下游因子，例如内质网EIP辅助因子（endoplasmic reticulum-localized DnaJ 4,ERdj4）、PKR蛋白激酶的细胞抑制剂(cellular Inhibitor of the PKR protein kinase, P58IPK)、α甘露糖苷酶样应激蛋白（er degradation enhancing α mannosidase likeprotein, EDEM）和蛋白质二硫键异构酶家族A成员5 （protein disulfide isomerase family a member 5,PDIA5）的表达水平（P(0.001）。小鼠异种移植瘤研究进一步证实，在耐药细胞中过表达NDRG2可增强TAM治疗效果，显著抑制耐药移植瘤生长（P(0.001）。以上研究结果表明，通过提高耐药细胞中NDRG2表达，增强TAM治疗引发的内质网强烈应激，可逆转ER+乳腺癌细胞耐药性，改善TAM治疗效果。研究结果为解决ER+乳腺癌TAM耐药问题提供了新的思路和有价值的潜在药物靶点。